小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性程度最高、预后最差的一种病理类型，其增殖率高，易发生转移。尽管近几年受益于免疫治疗，SCLC预后有所改善，但仍不能满足临床需求。一方面原因在于对SCLC的认识不足，近期美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心胸腔肿瘤科首席医师CharlesM.Rudin教授在Nature子刊发表1篇SCLC综述，从临床和生物学角度对SCLC进行阐述，并重点介绍小鼠模型和人类肿瘤的分析是如何革新SCLC的治疗方向。现将本文翻译整理，供大家学习。
筛选与预防
在存在肺癌风险患者中进行低剂量CT筛查(吸烟者和以前吸烟者)可以发现新诊断的SCLC病例。然而，在NSCLC的筛查试验中，CT筛查在诊断时能够发现更多的早期患者，与之相反，SCLC在诊断时这种现象并不明显：检测到的10%的肿瘤为IA-B期，6%为IIA-B期，29%为III期，54%为IV期转移性疾病，这一比例在CT和X线筛查中保持一致。后续分析表明，CT筛查并不能早期发现SCLC，因此，对SCLC患者的生存影响很小。尽管多个SCLC蛋白质生物标记物可在患者血清中检测，但这些分子标记尚未转化为早期预防策略。截至目前，SCLC中尚未发现有效的早期检测方法。吸烟与SCLC的关系密切，多达98%的SCLC患者与正在吸烟或既往吸烟有关，因此预防吸烟和戒烟是最为有效的降低SCLC的社会效应的方法,戒烟不仅降低了罹患SCLC的风险，而且降低了局限期患者50%的死亡风险。
治疗
SCLC的初始治疗因分期不同而有很大差异（图5）。对于非转移性SCLC患者，治疗目的包括持续控制胸部病变，降低转移播散风险。经综合治疗后5年生存率达25-30%。手术和放疗可用来控制胸部病变。化疗不仅可以增强放疗的局部疗效，且可治疗微转移性病变。30年来，SCLC的标准化疗方案一直是是顺铂/依托泊苷。这一方案的优势在于同步放化疗时可以足量给药，不良反应可控。不能耐受顺铂/依托泊苷的患者可以用卡铂/依托泊苷代替。其他化疗药物，如伊立替康或紫杉醇，虽有一定的活性，但没有表现出优越性。对于转移性SCLC，免疫治疗取得了生存改善，引导了将免疫检查点抑制剂作为初始或辅助治疗的研究，但目前仍在实验当中。对初始治疗有反应的非转移性SCLC，进行预防性颅脑照射(PCI)是标准治疗，可显著降低脑转移的风险，提高生存率。
图5不同分期的SCLC治疗策略早期SCLC极少一部分局限期SCLC（T1-2N0-1M0）表现为早期疾病。由于缺少大型临床研究对手术与非手术进行比较，因此这部分人群的治疗存在很大争议。有3种局部治疗手段可选：手术，常规放疗，立体定向放疗。应用于局晚期SCLC的PCI在这部分人群的价值尚不明确。
手术
截至目前，仅有2项III期临床研究进行，一项在年，1项在年。年的一项系统综述表明，尽管当前的随机对照研究不支持手术治疗SCLC，但由于缺少当前数据、证据质量较低，因此，该结论价值有限。目前认为，手术仅能在临床I期或II患者（cT1-2N0）中应用。手术的治疗目的应达到显微镜下切缘阴性，即R0切除。研究显示，完全病理学RO切除的临床I/II期SCLC患者的5年生存率可达到50%.术后应常规进行辅助化疗。辅助胸部放疗价值有限，除非未达到完全切除（R1/R2）或术后病理发现纵隔淋巴结阳性(N2)。
放疗
早期SCLC应用常规放疗的证据有限，既往放化疗的临床试验未应用TNM分期系统进行分期。CONVERT研究发现，TNM分期I-II期SCLC患者行同步放化疗的疗效与手术相当，且急性和晚期*性发生率低。小样本回顾性研究显示，立体定向放射治疗在早期SCLC的疗效喜人，为立体定向消融放射治疗纳入周围型T1-T2N0M0患者的治疗指南奠定了基础。PCI（预防性脑照射）在早期SCLC中的临床价值富有争议，尤其是在I期患者，脑转移风险较局部晚期疾病低，应用PCI时应谨慎选择。局部晚期SCLC多数非转移性、局晚期SCLC患者表现为纵隔、肺门的淋巴结转移。手术通常不是这部分人群的治疗选择。同步放化疗在局晚期SCLC患者的应用价值更大。PS0-1分的局晚期SCLC患者的标准治疗为胸部放疗（45Gy，1.5Gy/次，2次/天/3w）同步EP方案化疗。如果因患者或实际原因1天2次放疗不能完成，可替换为1天1次。年欧洲的一项调查显示，多数患者因实际原因不能完成1天2次的放疗，该方案完成率仅为45%。在现代分期、放疗时代（3维适型放疗、调强放疗），PS0-1分的局晚期SCLC经同步放化疗后预期5年生存期可达30%。接受现代放疗计划的患者其*副反应显著下降，在CONVERT研究中，接受1天2次或1次的放疗计划的患者其出现放射性食管炎的比例在20%以下，但在2维放疗时代这一数字在30%以上。来自于随机对照研究和荟萃分析的证据显示，放疗应尽早开始，最好在第一周期或第二周期化疗时开始。首发病灶较大的患者，危及器官剂量可能会限制早期胸部放疗的实施，这种情况下，放疗应适当推迟，可在第三周期化疗开始时或病灶明显缩小时开始放疗。对于年老体弱患者（年龄≥75岁），可选择序贯放化疗模式。序贯放疗模式常用的照射范围应包括化疗后的原发病灶及化疗前的淋巴结区域。PCI显著降低了症状性脑转移的发生风险，且明显提高非转移SCLC患者的总生存。PCI适用于初始放化疗有效且PS评分0-1分的患者。转移性疾病30年来，转移性SCLC患者的1线化疗方案一直是铂类（顺铂或卡铂）联合依托泊苷。1项日本的研究显示顺铂/伊利替康方案较顺铂/依托泊苷方案更有优势，但随后美国的2项研究未能证实其结果。EP方案联合PD-L1抑制剂（阿特珠单抗或度伐利尤单抗）继而免疫单药维持治疗能够改善无进展生存期及总生存。但同样的治疗模式下，PD-1单抗帕博丽珠单抗仅能带来统计学上无进展生存的获益。值得注意的是，化疗联合免疫治疗模式的中位生存获益并不显著，仅能带来2个月的中位总生存获益，但加入免疫治疗后的优势在于长期生存优势，其2年OS率翻倍，22%vs11%。与其他实体肿瘤相比，PD-L1表达并非免疫获益的疗效预测指标。此外，肿瘤突变负荷的应用也富有争议，checkmate-研究与IMPOWER研究得出了相反的结果。探究免疫治疗疗效与肿瘤与宿主特征的关系是当前研究的热点。年以前，复发转移性SCLC的标准二线治疗药物一直是拓扑替康。鲁比卡丁，属于烷化剂药物，能够与DNA大沟结合影响转录过程，一项II期研究显示鲁比卡丁二线治疗复发转移性SCLC的有效率达到35%，因此获得了FDA加速审批。PD-1单抗（纳武单抗和帕博丽珠单抗）获加速审批应用于晚期SCLC的三线治疗，但其在1线免疫治疗进展后的患者中的价值尚不明确。此外，尽管未获适应症审批，但治疗指南中推荐其他的细胞*药物用于复发性SCLC，包括纳武单抗联合伊匹木单抗、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、替莫唑胺和依托泊苷口服剂型，这些药物在复发SCLC中显示出一定疗效。一线含铂方案治疗后维持3月以上复发的患者可以再次应用铂类治疗。放疗主要应用于晚期SCLC的症状缓解，化疗反应差的患者也可以应用放疗。SCLC最常见的复发部位是脑，姑息化疗后40-50%的患者会出现脑转移。PCI在晚期SCLC中的应用存在争议，欧洲的一项研究显示PCI有生存获益，但日本的一项研究未能重复出其结果。脑膜转移的治疗仍然不能满足临床需求。多达75%的晚期SCLC患者经化疗后持续存在胸部病变，且后续出现胸部病变进展，因此化疗后巩固放疗是一种合理的治疗选择。欧洲的一项研究显示接受化疗后巩固放疗的患者未能达到1年生存率的研究终点，但事后分析显示巩固放疗组能够改善患者的2年生存率，且*性低微，而且，胸部残留病变的患者获益更加显著。目前，一个重要的悬而未决的问题是如何有效的将放疗、PCI和免疫治疗整合到转移性疾病的诊疗模式中。随访SCLC患者复发率高，多达75%的局部晚期SCLC以及90%以上的晚期SCLC会在2年内复发。因此推荐定期CT检测，尽早发现复发病变，给予补救治疗。未行PCI的患者推荐脑MRI监测脑部复发病变。此外定期监测的另一个原因在于SCLC患者第二肿瘤的发生率高，通常是由烟草原因引起，包括肺部和其他部位的肿瘤。其次，SCLC患者的随访内容也应包括合并疾病的管理，非转移性疾病尤其如此，必要时非肿瘤专业专家介入更有助于控制症状，提高生活质量，改善生存。生活质量个体化治疗是现代肿瘤学的核心，治疗的同时应兼顾患者的风险获益比。SCLC预后较差，因此，在患者的诊疗过程中应尽早开诚布公的讨论预后、治疗目的和支持治疗。治疗讨论时，应告知患者短期和长期不良反应以及对生活质量的影响。转移性疾病患者尤其如此，这部分人群生存期短，治疗*性可能超过其治疗获益。展望多方面的进展给这种顽固肿瘤患者带来了新的希望。从转录组学、蛋白质组学方面对SCLC获得性耐药机制的分析发现了新的潜在治疗靶点。此外，对SCLC亚型转录驱动基因的认识，有助于设计患者特异性群体的临床研究，从而更为精准的筛选特定靶向药物有效的人群。影像技术的发展以及放疗技术的革新提高了局部疾病患者的生存，同时能够有效降低患者的短期与长期*性。免疫治疗的介入有效的改善了晚期SCLC患者的生存。此外，一些有希望的治疗靶点正在研究当中（图6）。相信在不久的将来，继续利用临床前研究发现来改革、聚集临床试验将会为SCLC群体带来有意义的进展。图6SCLC治疗靶点全面深入认识小细胞肺癌（1）全面深入认识小细胞肺癌（2）预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
