Entrectinib（恩曲替尼，暂译名）是靶向NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已在多个瘤种治疗中显示了确切而持久的疗效，并带来了显著的颅内获益。
年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）中，恩曲替尼治疗NTRK融合阳性晚期实体瘤患者的汇总分析更新数据精彩亮相，上海医院陆舜教授就该研究在接受本报专访时特别强调，“驱动基因阳性的肿瘤患者容易产生脑转移，因此我们在判断靶向治疗药物优劣时，药物能否通过血脑屏障来控制脑转移或预防脑转移产生，是评价药物的关键。恩曲替尼颅内和颅外疗效的一致性对NTRK融合阳性实体瘤患者的诊疗具有确切的临床意义和治疗价值”。为进一步阐明恩曲替尼的颅内获益机制与临床治疗价值，本报结合相关客观数据特别综述如下，以飨读者。
“本质决定现象”
恩曲替尼与P-gp低亲和，对血脑屏障高穿透
临床中约40%的恶性肿瘤患者最终会继发脑转移。脑转移瘤中，原发性肺癌占比最高，约30%~40%的脑转移瘤来源于原发性肺癌，其次为乳腺癌和黑色素瘤。NTRK融合阳性发生率在肺癌、乳腺癌及黑色素瘤等瘤种中约为1%~5%。我国肺癌、乳腺癌患者基数庞大，因此，携带NTRK融合阳性、继发脑转移的人群数量不容小觑。且既往研究显示驱动基因阳性的恶性肿瘤患者更易发生脑转移。同时，原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤如脑胶质瘤、星形细胞瘤/胶质母细胞瘤中均存在一定比例的NTRK融合阳性，分别约为5%~25%和1%~5%。
血脑屏障的存在是影响靶向药物治疗转移性和原发性脑肿瘤的重要因素，阻碍了药物到达脑组织、发挥抗肿瘤作用，多数抗肿瘤药物都难以在颅内病灶达到有效的血药浓度，是脑肿瘤靶向治疗面临的主要挑战。
血脑屏障的一项重要机制为脑微血管内皮细胞上高表达的外排转运蛋白，如P-糖蛋白（P-gp），作为药物外排泵主动泵出与其具有足够结合亲和力的药理化合物，进而从脑组织中清除部分药物，降低脑-血药物比率。临床前研究[1]证实，恩曲替尼为P-gp的弱底物，相较于拉罗替尼、克唑替尼，恩曲替尼与P-gp的亲和力更低、相互作用更弱（图1），因而能够更好地穿透血脑屏障，在CNS内达到有效浓度并保持良好活性，在多项临床研究中恩曲替尼也展现了优越的颅内疗效获益。
图1：恩曲替尼、拉罗替尼、克唑替尼与P-糖蛋白的相互作用强弱对比图
（AP-ER为底物与P-糖蛋白相互作用强度的计量值）
恩曲替尼颅内获益循证回顾
关键词：转移与原发，疾病控制和颅内保护
01NTRK融合阳性晚期实体瘤：基线无CNS转移亚组治疗期间%无CNS进展
在刚刚落下帷幕的ESMO中，一直备受
