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层层剖析，锤炼临床诊疗思维
作为临床医生，接诊双下肢无力且脊髓MRI异常信号时，还只是单纯想到急性脊髓炎、脊髓空洞症、脊髓亚急性联合变性吗，如何根据症状体征做出下一步诊断和治疗呢，一起来学习一下！
病例回顾
患者，女，24岁，主因“双下肢无力伴麻木2天”入院。
患者2天前无明显诱因于晨起时突发右下肢无力伴麻木，自觉行走费力，左下肢稍显无力。1天前自觉双下肢无力较前加重，表现为上楼时上抬费力，走路拖曳，并伴有左下肢麻木。腰部有束带感。现为进一步诊治来我院门诊。
既往体健，个人史、家族史无特殊。
入院查体：心肺腹未见明显异常。神清语利，反应灵敏，双瞳孔正大等圆，对光反射灵敏，双眼球各方向活动可，无复视及眼震，双侧额纹及鼻唇沟对称，示齿口角不偏，伸舌居中，转头及耸肩有力，四肢肌张力正常，双上肢肌力级，左下肢肌力4级，右下肢肌力5级，双侧肱二、三头肌腱反射对称，双侧跟腱、膝腱反射活跃。T19平面以下痛觉减退，双下肢深感觉大致正常。脐平面以上2横指处有束带感。双侧Hoffmann征阳性，双侧Babinski征、Chaddock征阳性，脑膜刺激征阴性。
血液分析、生化全项、凝血五项、甲功五项、血管炎筛查1号、抗核抗体谱、CRP及风湿三项均未见明显异常。
叶酸＋B12：维生素B12：.17pg/mL。
网织红细胞：未成熟网织红细胞比率：15.6%↑，高荧光网织红细胞比率：1.7%↑，中荧光网织红细胞比率：13.9%↑，低荧光网织红细胞比率：84.4%。
脑脊液分析：白细胞：/L：墨汁染色：未见隐球菌，抗酸染色：未见抗酸杆菌。
电生理报告：1．神经传导速度测定：被检神经未见异常改变；2.反射测定：双侧胫神经H反射、F波测定正常范围；3．视觉诱发电位：双眼P潜伏期、波幅正常范围。
结论：未见肯定神经源性损害。
头颅MRI平扫未见明显异常。
胸部CT：右肺上叶前段胸膜下磨玻璃微小结节。
胸、腰椎核磁共振平扫示：1.胸髓上段异常信号，脊髓炎？请结合临床或进一步检查。2.腰椎MRI检查未见明显异常。
颈椎平扫：扫描范围内T3-4椎体水平脊髓内异常信号，考虑炎症可能性大（下界未包全）。颈椎未见明显异常。
胸椎平扫＋增强（图1）：T3-7椎体水平脊髓内异常信号，考虑炎性病变，请结合临床。
图1.患者影像
根据现有资料考虑什么病呢？多发性硬化？脊髓亚急性联合变性？视神经脊髓炎？
▌定位诊断：
图2.定位诊断
▌定性诊断：
结合患者青年女性，急性起病，表现为脊髓运动及感觉障碍，结合影像，目前考虑脊髓炎可能。
这时外送检查结果汇报：
中枢神经系统脱随鞘疾病自身抗体检测4项（脑脊液）：AQP4抗体IgG：阳性1：1+，MOG抗体IgG阴性，MBP抗体阴性；GFAP抗体IgG阴性。
中枢神经系统脱髓鞘疾病自身抗体检测4项（血清）：AQP4抗体IgG：阳性（1：0+）；MOG抗体IgG阴性；MBP抗体阴性；GFAP抗体IgG阴性。
寡克隆区带OCB：脑脊液及血清中均未见OCB。
综上：根据脑脊液及血清相关抗体检测结果，最终诊断为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。
治疗上，给予甲泼尼龙1g冲击治疗，每3天减半，减至60~80mg时口服甲泼尼龙片，同时给予氯化钾缓释片、钙片、奥美拉唑胶囊对症减少副反应。
讨论
NMOSD是免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。
▌发病机制
NMOSD的发病机制主要与水通道蛋白4（AQP4）抗体相关，AQP4-Ab与AQP4特异性结合，并在补体参与下激活了补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，继而造成星形胶质细胞坏死，炎症介质释放和炎性反应浸润，最终导致少突胶质细胞的损伤以及髓鞘脱失。
▌临床表现
1.多在5-50岁发病，平均年龄39岁，女性多发，女男比例为5-10：1。
2.单侧或双侧视神经炎（ON）以及急性脊髓炎是本病主要表现，其初期可为单纯的视神经炎或脊随炎（本例患者几位单纯脊髓受累），亦可两者同时出现，但多数先后出现，间隔时间不定。
3.视神经炎可单眼，双眼间隔或同时发病。多起病急，进展快，视力下降可至失明，伴眶内疼痛，眼球运动或按压时明显。眼底可见视乳头水肿，晚期可见视神经萎缩，多遗留显著视力障碍。
4.横贯性脊髓炎，症状常在几天内加重或达到高峰，表现为双下肢瘫痪、双侧感觉障碍和尿潴留，且程度较重。累及脑干时可出现眩晕，眼震、复视、顽固性呃逆和呕吐、饮水呛咳和吞咽困难。根性神经痛、痛性肌痉挛和Lhermitte征也较为常见。
5.部分视神经脊髓炎（NMO）患者可伴有其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能亢进、桥本甲状腺炎、结节性多动脉炎等，血清亦可检出抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、抗心磷脂抗体等。
6.NMOSDs有六组核心临床症状，除上述视神经炎、急性脊髓炎外，还可以有下列特征性表现的一项或多项：
①极后区综合征：可为单一首发症状，表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，不能用其他原因解释；②急性脑干综合征：可发生在脑干及第四脑室周边，表现为头晕、复视、共济失调等；③急性间脑综合征：病变主要位于下丘脑，可有嗜睡、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节异常等症发；④大脑综合征：主要损害大脑半球白质或胼胝体，具体表现为意识水平下降、认知语言等高级皮质功能减退、头痛等。部分病变无明显临床表现。
▌辅助检查
1.脑脊液（CSF）：细胞数正常或轻中度增高，复发型患者CSF蛋白轻中度增高，脑脊液蛋白电泳可检出寡克隆区带，但检出率较MS低。
2.AQP4-IgGNMO血清AQP4抗体多为阳性，而MS多为阴性，可作为NMO和多发性硬化（MS）的鉴别依据之一。
3.MRI检查NMO患者脊髓MRI的特征性表现为脊髓长节段炎性脱髓鞘病灶，连续长度一般≥3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要见于颈段、胸段，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。
4.视觉诱发电位P潜伏期显著延长，严重者诱发不出波形。
5.血清其他自身免疫抗体：NMO患者可出现血清ANAs阳性，包括ANA、抗dsDNA、抗SSA抗体、抗SSB抗体等。
▌诊断与鉴别诊断
根据同时或相继发生的视神经炎、急性横贯性脊髓炎的临床表现，结合脑和脊髓MRI以及NMO-IgG血清学检测结果可做出临床诊断[1]。
表1MOG抗体病与AQP4抗体介导的NMOSD及MS的鉴别特征：
▌治疗
NMOSD常规治疗分为急性期治疗和序贯治疗。
1.急性期治疗包括：激素冲击治疗、静脉应用免疫球蛋白和血浆置换，目的是减轻炎性反应。激素治疗原则：大剂量冲击、缓慢阶梯递减、小剂量长期维持。
欧洲神经病学联盟（EFNS）建议应用甲泼尼龙1g/d，3-5d后改口服并逐渐减量。临床医生应熟知激素的副作用，如大剂量激素静点至口服减量期间（＞20mg/d）过量活动或可能致股骨头坏死。血糖异常不是激素使用的绝对禁忌证，如在激素应用期间血糖偏高，可以应用二甲双胍或胰岛素进行干预。
2.NMOSD序贯治疗：使用免疫抑制剂，目的是减少复发。一线药物包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔单抗、甲氨蝶呤等，二线药物有环磷酰胺、米托蒽醌、他克莫司、丙种球蛋白等。经验性研究发现环磷酰胺具有较好的疗效且符合药效经济学，可有效抑制NMOSD复发，且不良反应发生率低。今后有必要开展严格的多中心随机对照试验来明确上述免疫抑制剂疗效。
另外，患者应当加强营养（高蛋白饮食）、改善睡眠、调节情绪，这对病情改善、减少复发有益。
有研究表明[2]，大部分MOG-IgG阳性的NMOSD对激素敏感，且大部分患者呈单向病程，可不需长期应用免疫抑制剂。少数MOG-IgG阳性NMOSD其复发频率可以较AQP4-IgG阳性NMOSD更频繁，对激素治疗反应效果更好，这部分患者可能需要免疫抑制剂的应用来预防复发。
小结：
综上，当接诊NMOSD患者时，要全面了解相关抗体，尤其是AQP4-IgG和MOG-IgG的表达水平。临床上详细了解其视神经、脑、脊髓的受累情况，尤其是否具备诊断标准的三大临床核心症状——视神经炎、急性脊髓炎和极后区综合征。
对符合NMOSD诊断标准的病例要注意与肿瘤、脊髓动静脉瘘等相鉴别。对临床上年轻患者常以头晕或眩晕、恶心呕吐就诊的患者，不要只想到消化系统疾病，一定要注意NMOSD的鉴别诊断，进行脑MRI影像检查。
除按治疗原则进行急性期和序贯治疗以外，还要持续动态随访，了解其复发情况，同时给予患者心理辅导，从精神-神经-内分泌-免疫调节环路给予正确引导。
参考文献：
[1]WingerchukDM，BanwellB，BennettJL，etal.Internationalconsensusdiagnosticcriteriaforneuromyelitisopticaspectrumdisorders[J].Neurology，，85（2）：-.
[2]黄德晖，吴卫平，胡学强.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（版）[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，，28（06）：-.
链接：[1]
